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Parkinson: ce "chaînon manquant" pourrait-il être une cause?

Les scientifiques ont maintenant identifié un processus cellulaire défectueux qui pourrait être commun à différentes formes de Parkinson, et ils proposent un mécanisme par lequel il pourrait conduire à la maladie.


Les chercheurs ont jeté un nouvel éclairage sur la cause potentielle de la maladie de Parkinson.

Ce processus implique un groupe de lipides ou molécules grasses appelées céramides, qui se trouvent dans les membranes cellulaires et jouent un rôle important dans leur fonction et leur structure.

Un article qui est maintenant publié dans la revue Métabolisme cellulaire Il décrit comment l'équipe du Baylor College of Medicine de Houston, au Texas, a découvert dans un modèle de mouche des fruits la découverte inattendue d'un gène défectueux présentant des symptômes analogues à ceux de la maladie de Parkinson.

Des études antérieures avaient identifié des gènes et des défauts cellulaires liés à la maladie de Parkinson et à d'autres troubles cérébraux présentant des symptômes similaires. Les chercheurs suggèrent que les céramides sont le "chaînon manquant" qui les relie.

Hugo J. Bellen, professeur de génétique moléculaire et humaine ainsi que de neurosciences au Baylor College of Medicine, a déclaré: "De nombreux gènes" ont été associés à la maladie de Parkinson ou à des maladies similaires à la maladie de Parkinson; comment ces gènes causent ces conditions. "

Maladie de Parkinson et parkinsonisme

La maladie de Parkinson affecte les mouvements et va s'aggraver avec le temps. Ses symptômes typiques comprennent les tremblements, la raideur musculaire et la lenteur. Il peut également avoir des symptômes non moteurs, tels que troubles du sommeil, dépression, anxiété et fatigue.

La maladie de Parkinson touche environ 10 millions de personnes dans le monde et environ 1 million vivent aux États-Unis.

Bien que la maladie frappe principalement après l'âge de 50 ans, il existe une forme appelée maladie de Parkinson précoce qui se développe chez les personnes plus jeunes.

La maladie se développe en raison de la destruction des cellules nerveuses, ou neurones, dans une partie du cerveau qui contrôle les mouvements. Les cellules produisent une substance chimique appelée dopamine, qui transmet au cerveau et au reste du corps des messages importants pour le contrôle des mouvements.

Parkinsonisme est un terme général désignant des conditions qui produisent des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson, en particulier la lenteur des mouvements ou la bradykinésie, qui constitue la «caractéristique déterminante». La maladie de Parkinson est la cause la plus fréquente de parkinsonisme.

Modèle de parkinsonisme des mouches des fruits

L'étude a débuté par une recherche sur le gène humain PLA2GA6. Des mutations du gène sont connues pour provoquer le parkinsonisme et d’autres troubles entraînant la perte de tissu cérébral.

Des études antérieures ont montré que le gène contient des instructions pour la fabrication d'une enzyme appelée phospholipase. L'enzyme agit sur les phospholipides, un groupe de graisses dont on sait qu'ils sont des composants importants du système nerveux, mais à part cela, on en sait peu sur eux.

Étudier les effets de PLA2GA6 dans les cellules, les chercheurs ont utilisé un modèle de parkinsonisme basé sur la mouche des fruits iPLA2-VIA, qui est l’équivalent mouche du gène humain.

Les mouches dépourvues du gène en vivaient un tiers aussi longtemps que les mouches normales, et leurs cellules présentaient des caractéristiques similaires à celles des cellules humaines. PLA2G6 des mutations.

Les chercheurs ont également confirmé, conformément aux études précédentes, que les jeunes mouches mutantes étaient en bonne santé mais développaient progressivement une neurodégénérescence à mesure qu’elles vieillissaient.

Déficiences du système nerveux

Ils ont également constaté que le manque de gène avait deux autres effets sur les mouches: elles ont mis plus de temps à se remettre des impacts physiques et elles ont également montré des problèmes progressifs de réponse visuelle. Les deux effets suggéraient des déficiences du système nerveux.

Lorsqu'ils ont examiné les neurones dans les yeux des mouches mutantes au microscope électronique, les scientifiques ont découvert que leurs membranes contenaient des "inclusions" anormales, ou boules, qui n'étaient pas présentes dans les mouches normales.

Ils ont également découvert plusieurs autres anomalies, notamment des mitochondries mal formées et des lysosomes anormalement grands. Les mitochondries sont des compartiments à l'intérieur des cellules qui produisent de l'énergie pour la cellule. Les anomalies de la mitochondrie se retrouvent souvent dans la maladie de Parkinson.

Les lysosomes sont un autre type de compartiment à l'intérieur des cellules qui servent de centres de recyclage des matériaux cellulaires usés, y compris les membranes.

En regardant ces résultats dans leur ensemble, ils indiquent "que le iPLA2-VIA Le gène est important pour maintenir une structure et une forme de membrane appropriées ", note le professeur Bellen.

Les chercheurs ont supposé que parce que le iPLA2-VIA gène fournit des instructions pour la fabrication de l'enzyme qui agit sur les phospholipides; ils trouveraient des problèmes de phospholipides dans les mouches sans le gène. Cela expliquerait alors les résultats.

Le rôle des céramides

Cependant, à leur grande surprise, les chercheurs n’ont pas trouvé ce à quoi ils s’attendaient. Les phospholipides dans les mouches mutantes se comportaient normalement.

Alors, ils se sont tournés vers d'autres lipides, et c'est à ce moment-là qu'ils ont remarqué des taux anormalement élevés de céramides dans les fichiers qui manquaient de iPLA2-VIA gène.

Ils ont ensuite donné à certaines des mouches mutantes des médicaments qui bloquent la production de céramide. L’équipe a constaté que, par rapport aux mouches mutantes non traitées, les mouches mutantes traitées avaient non seulement des taux de céramides plus faibles dans leurs cellules, mais qu’elles présentaient également une réduction des symptômes de neurodégénérescence et de plusieurs autres déficiences du système nerveux. Leurs cellules présentaient également moins d'anomalies dans leurs lysosomes.

Une enquête plus approfondie a révélé que le problème résidait dans la récupération et le recyclage des lipides dans les céramides. Un autre composant cellulaire appelé rétromère trouve et extrait les lipides avant qu'ils ne pénètrent dans les lysosomes pour les recycler et les envoie aux membranes. Si les lipides ne sont pas extraits, ils finissent par être recyclés pour produire plus de céramide.

Si le rétromère ne fonctionne pas correctement, les niveaux de céramides augmenteront, entraînant une rigidité des membranes cellulaires. Cela crée un cercle vicieux qui désactive davantage le rétromère, provoquant une nouvelle augmentation des niveaux de céramides. Finalement, cela provoque une neurodégénérescence.

Autres liens et alpha-synucléine

Dans une autre partie de l’étude, l’équipe a confirmé que les mouches mutantes avaient des taux plus bas de protéines rétromères appelées VPS35 et VPS26. Chez les mouches normales, celles-ci se fixent à la protéine iPLA2-VIA et aident à stabiliser la fonction du rétromère.

D'autres tests ont montré que l'amélioration de la fonction du rétromère entraînait une réduction des défauts observés chez les mouches mutantes mutantes dépourvues de iPLA2-VIA gène. "Fait intéressant", note le professeur Bellen, "des mutations dans le Vps35 gène provoque également la maladie de Parkinson ".

Les chercheurs ont reproduit les résultats en utilisant des cellules cérébrales animales de laboratoire. Ils ont également constaté que des taux élevés d'une protéine souvent trouvée dans le cerveau dans la maladie de Parkinson, appelée alpha-synucléine, provoquaient également un dysfonctionnement du rétromère, de grands lysosomes et une augmentation du taux de céramides.

Les chercheurs suggèrent que leurs découvertes révèlent un nouveau lien entre des caractéristiques de la maladie de Parkinson jusqu'alors non liées.

"Nous pensons que notre travail est important car il indique un mécanisme potentiel conduisant au parkinsonisme et peut-être à la maladie de Parkinson."

Hugo J. Bellen

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