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Alzheimer: comment se développent les enchevêtrements de tau?

Nouvelle recherche dans le Journal de chimie biologique brise le processus par lequel les enchevêtrements de tau se développent aussi longtemps qu'ils le font. Les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements ciblant la formation d'agrégats de tau dans la maladie d'Alzheimer.


Les chercheurs savaient que les agrégats de tau liés à la maladie d'Alzheimer étaient composés d'un petit nombre de longues fibrilles de tau.

L'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer est ce que l'on appelle les enchevêtrements de tau. Le tau est une protéine contenue dans les axones des cellules nerveuses.

Plus spécifiquement, le tau aide à la formation de microtubules - structures essentielles qui transportent les nutriments dans les cellules nerveuses.

Dans un cerveau en bonne santé, la protéine tau aide ces microtubules à rester droits et forts. Mais dans Alzheimer, le tau s’effondre en agrégats appelés enchevêtrements. Lorsque cela se produit, les microtubules ne peuvent plus soutenir le transport des nutriments et autres substances essentielles dans les cellules nerveuses, ce qui conduit finalement à la mort cellulaire.

Le degré de toxicité et d’endommagement de ces enchevêtrements de tau et leur distance de propagation dépendent de leur longueur. Cependant, jusqu'à présent, les scientifiques ne savaient pas pourquoi certains enchevêtrements de tau sont plus longs que d'autres dans la maladie d'Alzheimer, ni comment ces agrégats se développent si longtemps au départ.

Mais à présent, des scientifiques de l’Ohio State University de Columbus ont mis au point un modèle mathématique qui les a aidés à expliquer les processus biologiques à l’origine de la formation d’enchevêtrements de tau.

La nouvelle recherche, menée par Carol Huseby, Jeff Kuret et Ralf Bundschuh, explique comment les enchevêtrements se développent et atteignent différentes longueurs.

Comment les fibrilles tau s'allongent

Huseby et ses collègues ont commencé avec un modèle de base en deux étapes d'agrégation de tau. La première étape consiste en deux protéines tau se liant lentement, et la deuxième étape implique des molécules de tau supplémentaires se liant aux deux protéines.

Les chercheurs ont élargi ce modèle de base pour inclure d'autres méthodes de comportement des fibrilles de tau. Les scientifiques ont précédemment décrit les fibrilles comme "les enchevêtrements non démêlés".

Le modèle modifié prédit que la protéine tau se décomposerait en plusieurs courtes fibrilles. Cependant, les chercheurs savaient qu'au microscope, les enchevêtrements de tau révélaient de longues fibrilles et non de courtes.

Ainsi, dans le but d'expliquer l'écart entre les prédictions du modèle et la réalité microscopique, les chercheurs se sont demandé si des fibrilles plus courtes étaient assemblées pour former de longues fibrilles, à la manière des extensions de cheveux.

D'autres expériences dans lesquelles les scientifiques ont étiqueté les fibrilles tau avec des couleurs fluorescentes ont révélé que les fibrilles longues étaient en réalité constituées de fibrilles plus courtes, de couleurs différentes, qui s'étaient jointes aux extrémités.

À la connaissance des auteurs, ces résultats montrent pour la première fois que les fibrilles de tau peuvent grossir en ajoutant plus d'une protéine à la fois. Au lieu de cela, des fibrilles plus courtes peuvent se lier les unes aux autres, allongeant plus rapidement une fibrille.

Le co-auteur de l'étude, Kuret, explique que les résultats peuvent éclairer la manière dont l'enchevêtrement du tau - et implicitement la maladie elle-même - peut se propager d'une maladie à l'autre. cellule à une autre. Une fois qu'une longue fibrille est "divisée en petits morceaux, ceux-ci peuvent se diffuser, facilitant leur mouvement de cellule à cellule", dit-il.

En outre, disent les chercheurs, les résultats permettent de mieux comprendre comment les fibrilles de tau peuvent atteindre des centaines de nanomètres de long. En outre, une telle connaissance peut conduire à une nouvelle classe de médicaments, ce qui pourrait empêcher le tau de s'agréger.

À l'avenir, les scientifiques prévoient de modifier leur modèle pour tenir compte des nombreuses nuances qui rendent la protéine tau si complexe. Par exemple, cette série d'expériences n'a utilisé qu'un seul type de tau, mais il existe six isoformes de la protéine. De plus, des processus chimiques, tels que la phosphorylation, peuvent modifier davantage la structure de la protéine.

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